Een aantal jaren geleden is een selecte groep mannen opgeleid tot Universal Soldier. Van die groep is alleen Luc Deveraux (Jean-Claude Van Damme) nog in leven. Hij is tegenwoordig werkzaam voor de regering als technisch expert en moet het Universal Soldier trainingsprogramma verbeteren. Wanneer S.E.T.H. (Michael Jai White), het aansturingsprogramma van de Universal Soldiers, op hol slaat komt de nieuwe elite groep soldaten in gevaar. De enige die S.E.T.H. kan uitschakelen is Luc, alleen verkeert hij in nog groter gevaar dan de rest.