In Sicario - Day of the Soldado zijn de drugskartels aan de Mexicaans- Amerikaanse grens machtiger dan ooit. De drugsoorlog kent geen regels en de kartels smokkelen nu ook terroristen de grens van de VS over. Agent Matt Graver (Josh Brolin) schakelt de mysterieuze Alejandro (Benicio Del Toro), wiens familie is vermoord door een drugsbaron, in om de strijd op schandalige wijze te laten escaleren. Om het conflict op scherp te zetten kidnapt Alejandro de dochter van deze schurk. Maar wanneer het meisje als `collateral damage` wordt gezien komt haar lot tussen twee mannen in te staan die alles waar ze voor vechten in twijfel trekken.