Aan het begin van dit explosieve actiespektakel lijkt een remedie binnen handbereik voor The Incredible Hulk, de onstuitbare oerkracht die uitgroeide tot één van de populairste superhelden aller tijden. Wetenschapper Bruce Banner (Edward Norton) struint anoniem de planeet af, op zoek naar een tegengif voor zijn aandoening, maar wordt hierin gehinderd door personen die zijn krachten willen misbruiken en door de gedachte aan Betty Ross (Liv Tyler), de enige vrouw van wie hij ooit heeft gehouden. De geniale Banner wordt genadeloos opgejaagd door The Abomination, een ware nachtmerrie van een monster dat zich voedt met Adrenaline en razernij. De krachten van the Abomination doen niet onder voor die van The Hulk en hun uiteindelijke confrontatie leidt tot een duel van comicachtige proporties, waarbij de totale vernietiging van New York op het spel staat.