De beruchte San Andreasbreuk maakt zijn gevreesde reputatie waar. Californië wordt getroffen door een allesverwoestende aardbeving. Een SAR-helikopterpiloot (Dwayne Johnson) en zijn van hem vervreemde vrouw reizen van Los Angeles naar San Francisco, om hun enige dochter te redden. Hun gevaarlijke reis naar het noorden is slechts het begin.