Omdat IMF-agent Ethan Hunt verdacht wordt van de terroristische bomaanslag op het Kremlin, initieert de Amerikaanse President het zogenaamde ".Ghost Protocol".: elke band met het ultrageheime agentschap en zijn manschappen wordt verbroken en elke betrokkenheid ontkend. Zonder enige middelen of ondersteuning moet Ethan een manier vinden om de naam van het agentschap te zuiveren en een nieuwe aanslag te voorkomen. Tot overmaat van ramp wordt hij gedwongen om zijn missie aan te vatten met enkele IMF-collega's wier persoonlijke motieven niet altijd even duidelijk zijn.